Форма выпуска, состав и упаковка
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий от белого до почти белого цвета. 1 фл. гемцитабин (в форме гидрохлорида) 200 мг Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий от белого до почти белого цвета.
1 фл. гемцитабин (в форме гидрохлорида) 1 г.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Антиметаболит.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат, антиметаболит группы аналогов пиримидина. Препарат проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Гемцитабин метаболизируется внутри клетки под действием нуклеозидкиназ с образованием активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов.
Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, которая действует в качестве единственного катализатора реакций, приводящих к образованию дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют с дезоксицитидинтрифосфатом за встраивание в молекулы ДНК и РНК. После встраивания внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепь ДНК, к ее растущим нитям добавляется еще один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.
Фармакокинетика
Распределение
Связывание с белками плазмы незначительное.
Выведение
T1/2 колеблется от 32 до 94 мин. Гемцитабин быстро выводится из организма с мочой в основном в виде неактивного метаболита 2′-дезокси-2′,2′-дифторуридина. Менее 10% дозы, введенной в/в, обнаруживается в моче в неизмененном виде. Системный клиренс колеблется от 30 до 90 л/ч/м2.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Анализ фармакокинетических исследований с однократным и многократным введением препарата показывает, что Vd в значительной степени зависит от пола. Системный клиренс зависит от пола и возраста. Почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.
Показания
-
немелкоклеточный рак легкого;
-
рак молочной железы;
-
рак мочевого пузыря;
-
рак яичников;
-
рак поджелудочной железы;
-
рак шейки матки.
Гемцитабин в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами также проявляет активность при местно-распространенном мелкоклеточном раке легкого, местно-распространенном рефрактерном раке яичка и раке желчевыводящих путей.
Режим дозирования
Гемцитабин вводится в/в капельно в течение 30 мин. При немелкоклеточном раке легкого (местно-распространенном или метастатическом) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата составляет 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
При применении в составе комбинированной терапии рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 70 мг/м2 в 1 день цикла после инфузии гемцитабина на фоне гипергидратации.
При раке молочной железы (местно-распространенном или метастатическом) в виде монотерапии при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включающей антрациклины при отсутствии противопоказаний к ним, рекомендованная доза препарата – 1000-1200 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
При применении в составе комбинированной терапии в качестве терапии первой линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной и/или адъювантной терапии, включающей антрациклины, рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м2 в 1 и 8 дни в сочетании с паклитакселом, который вводят до гемцитабина в дозе 175 мг/м2 в 1 день каждого 21-дневного цикла в/в капельно примерно в течение 3 ч.
При раке мочевого пузыря (местно-распространенном, метастатическом и поверхностном) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата – 1250 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
При применении в составе комбинированной терапии рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводят в дозе 70 мг/м2 сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла.
Для внутрипузырного введения рекомендованная доза препарата – 2000 мг. Для получения раствора для инстилляций препарат растворяют в 100 или 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида до концентрации от 20 до 40 мг/мл. Экспозиция препарата составляет 60 мин. Вводят один раз в неделю в течение 6 недель. Концентрация раствора не должна превышать 40 мг/мл.
При эпителиальном раке яичников (местно-распространенном или метастатическом) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата – 800-1250 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
При применении в составе комбинированной терапии рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м2 в 1 и 8 дни в сочетании с карбоплатином в дозе AUC4,0 мг/мл/мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла.
При раке поджелудочной железы (местно-распространенном или метастатическом) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м2 один раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
При применении в составе комбинированной терапии при местно-распространенном раке при последовательной химио- и лучевой терапии (неоадъювантно) и при метастатическом раке гемцитабин вводят в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводятя после введения гемцитабина в дозе 70 мг/м2 в 1 день цикла на фоне гипергидратации.
При местно-распространенном раке при одновременной химио- и лучевой терапии гемцитабин вводится 1 раз в неделю за 1-2 часа до начала лучевой терапии в дозе 125 мг/м2 с последующим (непосредственно после введения гемцитабина) введением цисплатина в дозе 40 мг/м2. Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови.
При признаках угнетения функции костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу. В случае развития гематологической токсичности доза гемцитабина может быть уменьшена, либо введение препарата отложено в соответствии со следующей схемой. Данных, доказывающих, что у лиц пожилого возраста необходимо корректировать дозу, не имеется, хотя клиренс гемцитабина и период полувыведения с возрастом изменяются.
Применять гемцитабин у пациентов с печеночной недостаточностью или с нарушениями функции почек следует с осторожностью, т.к. достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет. Умеренная или средней тяжести почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.
Применение гемцитабина у детей не изучалось. Правила приготовления раствора для инфузий В качестве растворителя используется только 0.9 % раствор натрия хлорида (без консервантов). Для приготовления раствора для инфузий содержимое флакона 200 мг растворяют в не менее чем 5 мл, и 1 г – в не менее чем 25 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным. Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. Растворы, приготовленные с концентрацией выше 40 мг/мл, могут сопровождаться неполным растворением. Приготовленный раствор гемцитабина, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций в количестве, достаточном для проведения 30-минутной в/в инфузии. Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменение цвета.
Побочное действие
Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены соответствии со следующей градацией: очень часто (>10%); часто (>1%,<10%); иногда (>0.1%, <1%); редко (>0.01%, <0.1%); крайне редко (<0.01%).
-
Со стороны системы кроветворения: часто — лейкопения, тромбоцитопения, анемия; очень редко – тромбоцитоз.
-
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ; часто — анорексия, диарея, запор, стоматит, повышение уровня билирубина.
-
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто – легкая протеинурия и гематурия; редко — почечная недостаточность, клинические признаки и симптомы, схожие с гемолитико-уремическим синдромом (снижение уровня гемоглобина, тромбоцитопения, увеличение уровней билирубина, креатинина, мочевины и/или ЛДГ в сыворотке крови).
Дерматологические реакции: часто- сыпь, зуд, алопеция.
-
Со стороны дыхательной системы: очень часто – одышка; часто — кашель, ринит; иногда — бронхоспазм, интерстициальная пневмония, отек легкого; редко — острый респираторный дистресс-синдром.
-
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – снижение АД, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, аритмия.
-
Со стороны ЦНС: часто — головная боль, сонливость, бессонница.
Прочие: очень часто – гриппоподобный синдром, периферические отеки; часто — повышение температуры тела, озноб, астения, боли в спине, миалгия; иногда – отечность лица; очень редко – анафилактические реакции.
Противопоказания
-
беременность;
-
период лактации (грудного вскармливания);
-
повышенная чувствительность к гемцитабину или другим компонентам препарата.
С осторожностью назначают препарат при нарушении функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.
Беременность и лактация
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.
Применение при нарушениях функции печени
Применять гемцитабин у пациентов с печеночной недостаточностью следует с осторожностью, т.к. достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет.
Применение при нарушениях функции почек
Применять гемцитабин у пациентов с нарушениями функции почек следует с осторожностью, т.к. достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет. Умеренная или средней тяжести почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.
Особые указания
Лечение гемцитабином можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии. Перед началом лечения абсолютное количество гранулоцитов должно быть не менее 1500/мкл, тромбоцитов – не менее 100 000/мкл. Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование больного и оценку функции печени и почек.
В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато. Решение об отсрочке очередного введения препарата должно базироваться на клинической оценке врачом динамики токсичности.
Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к возрастанию токсичности. Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени увеличивает риск развития печеночной недостаточности. При возникновении первых признаков гемолитико-уремического синдрома лечение гемцитабином следует прекратить.
У больных раком легкого или с метастазами в легких повышен риск возникновения побочных эффектов со стороны дыхательной системы. При появлении первых признаков пневмонита или появлении инфильтратов в легких лечение гемцитабином следует прекратить. Женщинам и мужчинам во время лечения гемцитабином и, как минимум, в течение 6 мес после терапии следует использовать надежные способы контрацепции.
Передозировка
Лечение: антидот не известен. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при введении однократных доз вплоть до 5.7 г/м2 в/в в течение 30 мин каждые две недели. В случае подозрения на передозировку больной должен находиться под постоянным врачебным контролем, включая подсчет формулы крови. При необходимости проводят симптоматическое лечение.
Лекарственное взаимодействие
Гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим действием, поэтому при применении данного препарата на фоне проведения лучевой терапии можно ожидать усиления лучевых реакций. В случае последовательной химиолучевой терапии гемцитабин можно начинать вводить после разрешения острых лучевых реакций или не менее чем через одну неделю после окончания лучевой терапии.
Условия и сроки хранения
Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С; не охлаждать и не замораживать. Срок годности — 3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке. Приготовленный раствор следует хранить при температуре от 15° до 30°С не более 24 ч, не охлаждать и не замораживать.
