Пегасис (Pegasys)

Форма выпуска, состав и упаковка

Раствор для п/к введения прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета. 1 шприц-тюбик пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) 135 мкг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид, полисорбат 80, бензиловый спирт, кислота уксусная ледяная, натрия ацетата раствор 10%, кислота уксусная 10%, вода д/и.

Раствор для п/к введения прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета. 1 шприц-тюбик пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) 180 мкг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид, полисорбат 80, бензиловый спирт, кислота уксусная ледяная, натрия ацетата раствор 10%, кислота уксусная 10%, вода д/и.

Клинико-фармакологическая группа: Интерферон. Иммуномодулирующий препарат с противовирусным действием.

Фармакологическое действие

Противовирусный препарат. Представляет собой пегилированный интерферон альфа-2а, который образуется при конъюгации бис-монометоксиполиэтиленгликоля (ПЭГ) с интерфероном альфа-2а. Интерферон альфа-2а производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и является производным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, введенного и экспрессирующегося в клетках Е. coli. Структура ПЭГ непосредственно влияет на клинико-фармакологические характеристики Пегасиса.

В частности, размер и степень разветвленности ПЭГ с молекулярной массой 40 кДа определяет показатели всасывания, распределения и выведения пегинтерферона альфа-2а. Так же как интерферон альфа-2а, Пегасис обладает противовирусной и антипролиферативной активностью in vitro. Интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток, запуская сложный внутриклеточный сигнальный механизм и быструю активацию транскрипции генов. Стимулированные интерфероном гены модулируют многие биологические эффекты, включая подавление вирусной репликации в инфицированных клетках, подавление пролиферации клеток и иммуномодуляцию.

Снижение уровня РНК HCV при ответе на терапию Пегасисом происходит в 2 фазы. Первая фаза отмечается через 24-36 ч после первой инъекции препарата, второе снижение наступает в течение следующих 4-16 недель у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом. Пегасис в дозе 180 мкг/неделю повышает клиренс вируса и увеличивает частоту ответа в конце терапии по сравнению с терапией стандартными интерферонами. Пегасис дозозависимо стимулирует продукцию эффекторных белков, таких как неоптерины и 2′,5′-олигоаденилатсинтетаза. Максимальное увеличение активности 2′,5′-олигоаденилатсинтетазы отмечается после однократного п/к введения 135 мкг или 180 мкг Пегасиса и сохраняется в течение 1 недели.

У лиц старше 62 лет и у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (КК 20-40 мл/мин) значение и продолжительность активности 2′,5′-олигоаденилатсинтетазы после однократной п/к инъекции Пегасиса меньше, чем у лиц более молодого возраста, клиническая значимость этого явления неизвестна. Хронический гепатит В В режиме монотерапии в течение 48 недель Пегасис эффективен при лечении взрослых пациентов с HBeAg положительным и HBeAg отрицательным/анти-HBeAg — положительным хроническим вирусным гепатитом В в репликативной фазе, определяемой по уровню ДНК HBV, повышенному уровню АЛТ и результатам биопсии печени, подтверждающими хронический гепатит. Терапию Пегасисом сравнивали с монотерапией ламивудином (100 мг) и комбинацией Пегасис/ламивудин (180 мкг/100 мг). Уровень ДНК HBV измеряли при помощи COBAS AMPLICOR HBV MONITOR Assay (порог определения: 200 копий /мл).

Монотерапия Пегасисом пациентов с HBeAg положительным хроническим вирусным гепатитом В приводила к HBeAg сероконверсии у 32% пациентов, по сравнению с 19% в группе, получавшей ламивудин, снижению ДНК HBV ниже порога определения у 32% и 22% пациентов, нормализации уровня АЛТ у 41% и 28% пациентов, соответственно.

При монотерапии Пегасисом пациентов с HBeAg отрицательным хроническим вирусным гепатитом В вирусологический ответ (снижение ДНК HBV ниже порога определения) получен у 43% пациентов по сравнению с 29% у пациентов при монотерапии ламивудином, биохимический ответ (нормализация уровня АЛТ) у 59% и 44% пациентов соответственно. В обоих исследованиях сероконверсия HBsAg отмечалась у 2-3% пациентов только в группах, получавших Пегасис. Не выявлено преимуществ при комбинации Пегасиса с ламивудином. Хронический гепатит С Пегасис эффективен в качестве моно- или комбинированной терапии с рибавирином при лечении взрослых пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС), включая пациентов с компенсированным циррозом и пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС.

Вирусологический ответ представлят собой неопределяемый уровень РНК HCV, который измеряли при помощи COBAS AMPLICOR HСV-test, версия 2 (порог определения 100 копий /мл эквивалентен 50 МЕ/мл), устойчивый вирусологический ответ представляет собой отрицательный результат через 24 недели (около 6 мес) после окончания лечения. Пегасис в режиме монотерапии обеспечивает более выраженные устойчивые вирусологический, биохимический и гистологический ответы по сравнению с обычной интерферонотерапией у любой категории больных, в т.ч. инфицированных резистентными генотипами вирусов, пациентов с высокой степенью вирусемии, с циррозом, а также представителей негроидной расы, улучшает результаты гистологического исследования печени у больных без вирусологической ремиссии.

При монотерапии Пегасисом в дозе 180 мкг/неделю в течение 48 недель общий устойчивый вирусологический ответ отмечается у 28-39% больных с хроническим гепатитом С без цирроза и с циррозом, ранее не получавших лечение интерфероном, по сравнению с 11-19% пациентов при терапии интерфероном альфа-2а в дозе 6 млн. МЕ/3 млн. ME в течение 48 недель. У больных без цирроза и с циррозом печени терапия Пегасисом в дозе 180 мкг и рибавирином 1000/1200 мг/сут в течение 48 недель приводит к устойчивому вирусологическому ответу у 54% и 65% пациентов. Вирусологический ответ зависит от генотипа вируса.

В одном из исследований получено обоснование выбора режима терапии с учетом генотипа вируса. На различия в режимах терапии не влияют вирусная нагрузка и наличие или отсутствие цирроза, поэтому рекомендации для генотипа 1,2,3 не зависят от этих исходных показателей. После комбинированной терапии препаратами Пегасис 180 мкг/неделю и рибавирин 800 мг/сут в течение 24 недель у взрослых больных с компенсированным хроническим гепатитом С, повышенным уровнем АЛТ и гистологическим диагнозом ХГС, которые не получали ранее лечения интерфероном и (или) рибавирином, устойчивый вирусологический ответ достигнут у 84 и 85% пациентов с генотипом 2 и 3 (с низкой и высокой вирусной нагрузкой, соответственно).

Комбинация Пегасиса 180 мкг/нед. и рибавирина 1000/1200 мг/сут была эффективна у 65% и 47% пациентов с генотипом 1 вируса (с низкой и высокой вирусной нагрузкой соответственно). У большинства больных, получавших Пегасис, нормализуется или снижается активность АЛТ в сыворотке. Однако показатель АЛТ может не нормализоваться до полного завершения курса лечения Пегасисом даже у пациентов, у которых исчезает РНК HCV. Вне зависимости от нормализации АЛТ определение концентрации вирусной РНК позволяет более надежно оценить эффективность лечения Пегасисом. Преимущество терапии Пегасисом по сравнению с терапией интерфероном альфа-2а продемонстрировано в отношении гистологического ответа, включая пациентов с циррозом и пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС.

Препарат обеспечивает полное подавление репликации вируса гепатита С в течение всего 7-дневного междозового интервала. Ко-инфекция ВИЧ-ХГС При комбинированной терапии Пегасисом 180 мкг/неделю и рибавирином 800 мг/сут в течение 48 недель у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС устойчивый вирусологический ответ отмечен у 29% пациентов с генотипом 1 вируса, у 62% пациентов с генотипом 2 и 3 и у 40% пациентов с любым генотипом вируса гепатита С, по сравнению с 14%, 36%, 12% пациентов при монотерапии Пегасисом и 7%, 20%, 12% при терапии интерфероном альфа-2а 3 млн. ME 3 раза в неделю и рибавирином 800 мг/сут соответственно.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры у пациентов с хроническим гепатитом В и С не отличаются.

Всасывание

Всасывание пэгинтерферона альфа-2а продолжительное, Cmax в сыворотке отмечаются через 72-96 ч после введения препарата. После однократного п/к введения 180 мкг пэгинтерферона альфа-2а здоровым лицам концентрации препарата в сыворотке начинают определяться через 3-6 ч. Сывороточные концентрации достигают 80% от максимальной через 24-48 ч. Абсолютная биодоступность пэгинтерферона альфа-2а 84% и аналогична таковой у интерферона альфа-2а. Концентрация препарата снижается при его п/к введении в область плеча.

Распределение

Пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается преимущественно в кровотоке и внеклеточной жидкости. Vd в равновесном состоянии после в/в введения составляет 6-14 л. По данным масс-спектрометрии и ауторадиолюминографии пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается в высоких концентрациях в кровотоке и распределяется в ткани печени, почек и костного мозга.

Метаболизм

Метаболизм представляет собой основной механизм клиренса неизмененного пэгинтерферона альфа-2а. Особенности метаболизма пэгинтерферона альфа-2а изучены не полностью.

Выведение

Выводится преимущественно почками, в т.ч. в виде метаболитов. Системный клиренс пэгинтерферона альфа-2а 100 мл/ч, что в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для интерферона альфа-2а. После в/в введения терминальный T1/2 — 60 ч, по сравнению с 3-4 ч для стандартного интерферона. После п/к введения терминальный T1/2 — около 160 ч (от 84 до 353 ч). Терминальный T1/2 после п/к введения может отражать не выведение, а продолжительное всасывание пэгинтерферона альфа-2а. При введении пэгинтерферона альфа-2а 1 раз в неделю отмечается дозозависимое увеличение AUC и Cmax. В таблице 1 представлены фармакокинетические параметры пэгинтерферона альфа-2а у больных хроническим гепатитом С, получавшим его в дозе 180 мкг 1 раз в неделю в течение 48 недель.

У больных хроническим гепатитом С через 5-8 недель терапии пэгинтерфероном альфа-2а 1 раз в неделю достигается равновесная концентрация, и сывороточные концентрации препарата становятся в 2-3 раза выше, чем после однократного введения. После 8-й недели лечения при введении препарата один раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 недель терапии соотношение Cmax и Cmin составляет 1.5-2. Концентрация пэгинтерферона альфа-2а в сыворотке поддерживается в течение всей недели (168 ч) после введения.

Фармакокинетика в особых популяциях больных

Не выявлено связи между фармакокинетическими параметрами Пегасиса и клиренсом креатинина у пациентов с нарушением функции почек (КК от 20 до 100 мл/мин).

У пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, получающих сеансы гемодиализа, отмечается снижение клиренса пэгинтерферона альфа-2а на 25-45%. Фармакокинетика препарата была сходной при назначении Пегасиса в дозе 135 мкг больным с терминальной стадией ХПН и при назначении 180 мкг пациентам без нарушения функции почек.

Несмотря на снижение начальной дозы и степень тяжести почечной недостаточности, необходимо проводить тщательное наблюдение за состоянием пациента и при возникновении побочных реакций снижение дозы Пегасиса.

Фармакокинетические показатели Пегасиса у женщин и мужчин сопоставимы. AUC умеренно увеличивается у пациентов старше 62 лет, но Cmax у пациентов моложе и старше 62 лет одинаковы. На основании данных по экспозиции, фармакодинамическому ответу и переносимости не требуется снижения начальной дозы препарата у таких пациентов. Фармакокинетика пэгинтерферона альфа-2а у здоровых лиц и больных гепатитом В или С одинакова. У больных с компенсированным циррозом фармакокинетические характеристики такие же, как у больных без цирроза.

Показания

• хронический гепатит С без цирроза или с компенсированным циррозом (класс А по шкале Чайлд-Пью) у взрослых (монотерапия или комбинация с рибавирином);
• хронический гепатит В HBeAg-позитивный и HBeAg-негативный, фаза репликации, с признаками воспаления, без цирроза или с компенсированным циррозом.

Режим дозирования

Препарат вводят п/к, в область передней брюшной стенки или бедра, 1 раз в неделю. Концентрация препарата снижается при его п/к введении в область плеча.

• При хроническом гепатите В (HBeAg-позитивном и HBeAg-негативном) вводят 180 мкг препарата 1 раз в неделю в течение 48 недель.
• При хроническом гепатите С в качестве монотерапии Пегасис вводят 1 раз в неделю, в течение 48 недель, в дозе 180 мкг/неделю.
• При комбинированной терапии с рибавирином продолжительность терапии и доза рибавирина зависят от генотипа вируса.

Режим дозирования

Пегасиса и рибавирина

При ко-инфекции ВИЧ-ХГС Пегасис вводят по 180 мкг 1 раз в неделю в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином (800 мг), в течение 48 недель независимо от генотипа. Безопасность и эффективность комбинированной терапии с рибавирином в дозе более 800 мг и продолжительностью менее 48 недель не изучена. Перед введением препарат необходимо осматривать на предмет отсутствия посторонних примесей и изменения цвета. Пациентов следует тщательно инструктировать о важности правильного хранения и уничтожения использованных материалов и предостерегать от повторного использования любых игл и шприцев.

Прогнозирование эффективности лечения Определение раннего вирусологического ответа (снижение вирусной нагрузки ниже порога определения или не менее 2log10) на 12 неделе терапии может прогнозировать достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО). Прогностическая ценность отсутствия УВО при монотерапии Пегасисом составляет 98%. Сходная прогностическая ценность отсутствия УВО обнаружена у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, получавших монотерапию Пегасисом или комбинированную терапию Пегасисом и рибавирином (100% и 98% соответственно). Прогностическая ценность УВО 45% и 70% выявлена соответственно у пациентов с генотипами 1 и 2, 3 при ко-инфекции ВИЧ-ХГС. Если у пациентов к концу 12-й недели терапии Пегасисом в дозе 180 мкг концентрация HCV РНК не падает ниже предела определения или не снижается хотя бы в 2log10 раз достижение вирусологической ремиссии при продолжении лечения маловероятно. Пациентам с ранним вирусологическим ответом рекомендуется продолжать лечение до 24-48 недель. После определения раннего вирусологического ответа следует решить вопрос об отмене терапии, поскольку частота устойчивого вирусологического ответа у пациентов, не ответивших на терапию, составляет менее 2%. Однако у отдельных пациентов с циррозом может быть оправдано продолжение лечения Пегасисом, поскольку гистологический ответ может наступать и в отсутствие вирусологической ремиссии.

Указания по коррекции дозы

При возникновении побочных реакций средней и тяжелой степени тяжести обычно бывает достаточно снизить дозу до 135 мкг. Однако в некоторых случаях требуется уменьшить дозу до 90 мкг или 45 мкг. После разрешения побочных реакций можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата, вплоть до первоначальной. При снижении количества нейтрофилов менее 750 клеток/мкл требуется уменьшение дозы. У пациентов с абсолютным числом нейтрофилов менее 500 клеток/мкл лечение следует прервать до тех пор, пока этот показатель не превысит 1000 клеток/мкл.

Применение Пегасиса следует возобновить в дозе 90 мкг под периодическим контролем числа нейтрофилов (периодичность контроля определяется врачом в каждом конкретном случае индивидуально). Уменьшение дозы до 90 мкг рекомендуется при снижении количества тромбоцитов менее 50 000 клеток/мкл.

У пациентов с абсолютным числом тромбоцитов менее 25 000 клеток/мкл препарат нужно отменить. У больных с декомпенсированным циррозом печени применение Пегасиса не изучалось. Пациентам с циррозом печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. При прогрессирующем повышении АЛТ по сравнению с показателями до лечения, дозу Пегасиса следует вначале уменьшить до 135 мкг. Если активность АЛТ несмотря на снижение дозы продолжает увеличиваться, или сопровождается повышением концентрации билирубина, или признаками декомпенсации печеночного процесса, препарат следует отменить.

У пациентов с хроническим гепатитом В возможно преходящее увеличение уровня АЛТ, иногда превышающее ВГН в 10 раз и которое может свидетельствовать об иммунном клиренсе. Продолжение терапии требует более частого контроля уровня АЛТ. При снижении дозы или временной отмене Пегасиса терапия может быть продолжена или возобновлена после нормализации активности АЛТ. При терминальной стадии почечной недостаточности рекомендуется снижение дозы Пегасиса до 135 мкг у пациентов, получающих сеансы гемодиализа. Независимо от начальной дозы и степени тяжести почечной недостаточности таких пациентов необходимо тщательно наблюдать и снижать дозу в случае возникновения побочных реакций.

При сопутствующей депрессии в легкой степени коррекции дозы не требуется, следует осуществить визит в течение недели, при стабилизации состояния продолжить еженедельное наблюдение, при нормализации состояния — обычный режим наблюдения, при ухудшении — специфическая терапия (антидепрессанты).

При средней степени тяжести — снижение дозы до 135 мкг (в некоторых случаях — до 90 мкг), наблюдение в течение недели; при стабилизации состояния — продолжают прием препарата в сниженной дозе, при улучшении состояния и стабильных симптомах в течение 4 недель — обычный график наблюдения и прием препарата в сниженной или первоначальной дозе.

При тяжелой депрессии — отмена препарата, консультация психиатра, проведение специфической терапии. Коррекция дозы рибавирина при применении в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2а у пациентов с анемией: При содержании гемоглобина менее 10 г/дл, но более 8.5 г/дл (без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии) — снижение дозы рибавирина до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером), менее 8.5 г/дл — отмена рибавирина.

При снижении уровня гемоглобина на 2 г/дл или более в течение 4 недель терапии у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе — снижение дозы рибавирина до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером), при содержании гемоглобина менее 12 г/дл через 4 нед, несмотря на снижение дозы, — отмена рибавирина. После прекращения приема рибавирина возможно возобновить его прием в дозе 600 мг/сут с последующим повышением до 800 мг/сут под контролем врача. Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной (1000 мг или 1200 мг).

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется. Побочное действие Частота и степень тяжести наиболее распространенных побочных реакций при лечении Пегасисом, Пегасисом/рибавирином и интерфероном альфа-2а, интерфероном альфа-2а /рибавирином одинаковы. Самые распространенные побочные реакции при лечении Пегасисом в дозе 180 мкг выражены, как правило, легко или умеренно и не требуют коррекции дозы или отмены препарата. Хронический гепатит В На протяжении курса терапии и во время наблюдения без лечения профиль безопасности Пегасиса был сходным с таковым при ХГС, хотя частота побочных эффектов при ХГВ была значительно меньше.

У 88% пациентов, получавших Пегасис, были отмечены нежелательные явления, по сравнению с 53% пациентов, получавших ламивудин. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 6% и 4% пациентов соответственно. У 5% пациентов, получавших Пегасис, и менее чем у 1% пациентов, получавших ламивудин, терапия была отменена из-за нежелательных явлений. Частота отмены препарата у пациентов с циррозом и без цирроза печени была одинаковой.

Хронический гепатит С

У всех больных частота отмены лечения, обусловленная нежелательными явлениями и лабораторными нарушениями, составляет 9% при монотерапии Пегасисом и 13% — при комбинированной терапии Пегасисом и рибавирином в дозе 1000-1200 мг/сут в течение 48 недель. Лабораторные отклонения приводят к отмене моно- и комбинированной терапии Пегасис/рибавирин только у 1% и 3% больных соответственно. Частота отмены препарата у пациентов с циррозом печени не отличается от таковой у пациентов без цирроза.

При уменьшении длительности комбинированной терапии до 24 недель и снижении дозы рибавирина до 800 мг частота серьезных нежелательных явлений снижалась с 13% до 5%, а необходимость коррекции дозы рибавирина с 39% до 19%. Ко-инфекция ВИЧ-ХГС Профиль безопасности Пегасиса у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС сходен с таковым у пациентов с ХГС. Данные по применению у пациентов с количеством CD4-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл ограничены. Частота отмены терапии, обусловленной нежелательными явлениями, лабораторными нарушениями и заболеваниями, определяющими СПИД, составила 16% при монотерапии Пегасисом и 15% — при назначении комбинированной терапии Пегасиса с рибавирином (800 мг/сут). У 4% и 3% пациентов, получавших Пегасис и Пегасис/рибавирин соответственно, терапию пришлось отменить из-за лабораторных отклонений.

При проведении комбинированной терапии снижение дозы Пегасиса потребовалось у 39% пациентов, а рибавирина — у 37% пациентов. Серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 21% и 17% пациентов с ко-инфекцией, получавших монотерапию и комбинированное лечение Пегасис/рибавирин соответственно.

Побочные эффекты, встречавшиеся с частотой ≥10% при лечении Пегасисом, Пегасисом/рибавирином (при применении по всем показаниям).

• Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боль в животе.
• Со стороны костно-мышечной системы: миалгии, артралгии.
• Со стороны ЦНС: головная боль, нарушения сна, бессонница, головокружение (кроме системного), нарушение концентрации внимания, депрессия, раздражимость, беспокойство.
• Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель. Дерматологические реакции: алопеция, зуд, дерматит, сухость кожи. Прочие: слабость, уменьшение массы тела, лихорадка, реакции в месте инъекции, боли в спине, тремор, анорексия. Побочные реакции, встречающиеся с частотой ≥1%, но <10%.
• Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: лимфоаденопатия, анемия, тромбоцитопения. Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, гипертиреоз.
• Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: нарушения памяти, нарушение вкусовых ощущений, парестезия, гипестезия, слабость, изменения настроения, нервозность, агрессивность, мигрень, сонливость, гиперестезия, ночные кошмары, синкопальные состояния, апатия, возбудимость.
• Со стороны органа зрения: нарушение зрения, ксерофтальмия, воспалительные заболевания глаз, боль в глазном яблоке.
• Со стороны органа слуха: вертиго, боль в ухе, звон в ушах.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, периферические отеки, тахикардия, приливы.
• Со стороны дыхательной системы: пневмония, боли в горле, ринит, назофарингит, отек пазух, носовое кровотечение.
• Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, кандидоз полости рта, сухость слизистой полости рта, изъязвление слизистой полости рта, кровоточивость десен, стоматит, дисфагия, глоссит, хейлит. Дерматологические реакции: сыпь, экзема, псориаз, крапивница, реакции фотосенсибилизации, повышенное потоотделение, ночная потливость.
• Со стороны костно-мышечной системы: боли в костях, спине, шее, мышечная слабость, артрит.
• Со стороны половой системы: импотенция. Инфекции: простой герпес, инфекции верхних отделов дыхательных путей, грипп. Прочие: гриппоподобный синдром, недомогание, летаргия, боли в грудной клетке, жажда, липодистрофия.

Как при назначении других альфа-интерферонов при применении Пегасиса/рибавирина или монотерапии Пегасисом редко отмечались серьезные нежелательные явления: инфекция нижних дыхательных путей, инфекции кожи, наружный отит, эндокардит, суицид, нарушение функции печени, жировая дистрофия печени, холангит, злокачественное новобразование печени, пептическая язва, желудочно-кишечное кровотечение, обратимое нарушение функции поджелудочной железы (повышение амилазы/липазы с или без болевого синдрома), суправентрикулярные аритмии, аритмия, фибрилляция предсердий, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, боль в грудной клетке, перикардит, аутоиммунные синдромы (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, псориаз, ревматоидный артрит, тиреоидит, системная красная волчанка), миозит, периферическая невропатия, саркоидоз, интерстициальный пневмонит с летальным исходом, эмболия легочной артерии, язва роговицы, кровоизлияние в сетчатку, «ватные» экссудаты, тромбозы артерий или вен сетчатки, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, кома, кровоизляние в головной мозг, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм.

• Со стороны лабораторных показателей: анемия, снижение уровня гематокрита, лейкоцитопения, снижение абсолютного числа нейтрофилов, лимфопения, тромбоцитопения, цитопения; повышение уровня АЛТ, гипербилирубинемия, изменения уровней гормонов щитовидной железы (гипо- и гипертиреоз), гипо- и гипергликемия, гипертриглицеридемия; очень редко — панцитопения, апластическая анемия, гиперлактацидемия/лактацидоз.

Снижение абсолютного количества СD4-лимфоцитов во время лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4-лимфоцитов возвращается к исходному в конце периода наблюдения без лечения. Назначение Пегасиса не влияет на показатель вирусной нагрузки ВИЧ у больных с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС во время и после лечения. У 3% пациентов с хроническим гепатитом С, получавших Пегасис или Пегасис с рибавирином, отмечено образование антител к интерферону в низком титре. Клиническое значение этого явления неизвестно. Корреляция между появлением антител и эффективностью лечения не выявлена.

Противопоказания

• аутоиммунный гепатит;
• декомпенсированный цирроз печени;
• цирроз с суммой баллов ≥6 по шкале Чайлд-Пью у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС;
• гипо-, гипертиреоз, сахарный диабет в стадии декомпенсации;
• детский возраст до 3 лет;
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к альфа-интерферонам, к продуктам жизнедеятельности Е.coli, к полиэтиленгликолю или любому другому компоненту препарата. Дополнительно для комбинации Пегасиса с рибавирином — гемоглобинопатии (талассемия, серповидноклеточная анемия);
• ХПН (КК менее 50 мл/мин);
• выраженная сердечно-сосудистая патология или ее декомпенсация;
• беременность;
• повышенная чувствительность к рибавирину и другим компонентам препарата. Пегасис в комбинации с рибавирином противопоказан мужчинам, партнерши которых беременны.

С осторожностью следует назначать Пегасис при сердечно-сосудистых заболеваниях, аутоиммунных заболеваниях, псориазе, депрессиях в анамнезе, при содержании в периферической крови нейтрофилов — менее 1500 клеток/мкл, тромбоцитов — менее 90 000 клеток/мкл, гемоглобина — менее 10 г/дл, а также в комбинации с миелотоксичными препаратами; у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС — при содержании CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл или CD4+ менее 100 клеток/мкл, а РНК ВИЧ-1 более 5000 копий/мл. Применение при беременности и кормлении грудью Категория С.

Противопоказано назначение Пегасиса при беременности. При лечении Пегасисом, как и другими альфа-интерферонами, женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции. Неизвестно, выводится ли пегинтерферон альфа-2а или его компоненты с грудным молоком. Для исключения нежелательного воздействия Пегасиса или рибавирина на ребенка во время лактации следует прекратить либо грудное вскармливание, либо терапию, с учетом потенциальных преимуществ применения Пегасиса для матери. Влияние пегинтерферона альфа-2а на фертильность не изучалось.

При назначении пегинтерферона альфа-2а, как и других альфа-интерферонов, отмечено удлинение менструального цикла со снижением и более поздним достижением максимальных концентраций 17β-эстрадиола и прогестерона у животных. После отмены препарата наблюдалась нормализация менструального цикла. Влияние пегинтерферона альфа-2а на фертильность мужчин не изучалось. Однако введение интерферона альфа-2а в течение 5 месяцев не влияло на фертильность у животных. Тератогенное действие пегинтерферона альфа-2а не изучалось.

Применение интерферона альфа-2а приводило к достоверному увеличению числа спонтанных абортов у макак-резус. У потомства, рожденного в срок, никаких тератогенных эффектов не отмечалось. Для комбинации с рибавирином: категория X. Назначение рибавирина противопоказано при беременности, а также мужчинам, половые партнерши которых беременны. Терапию рибавирином не следует начинать до получения отрицательного теста на беременность, проведенного непосредственно перед предполагаемым началом терапии. Женщины детородного возраста или мужчины, имеющие половых партнерш детородного возраста, должны быть проинформированы о тератогенных эффектах рибавирина и необходимости проведения эффективной контрацепции (не менее 2 способов) во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии. В экспериментальных исследованиях на животных выявлены выраженные тератогенные эффекты и способность вызывать смерть плода.

Применение при нарушениях функции печени

При декомпенсированном нарушении функции печени применение Пегасиса не изучалось. Пациентам с циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. При прогрессирующем повышении АЛТ по сравнению с показателями до лечения, дозу Пегасиса следует вначале уменьшить до 135 мкг. Если активность АЛТ несмотря на снижение дозы продолжает увеличиваться, или сопровождается повышением концентрации билирубина, или признаками декомпенсации печеночного процесса, препарат следует отменить.

У пациентов с хроническим гепатитом В возможно преходящее увеличение уровня АЛТ, иногда превышающее верхнюю границу нормы в 10 раз и которое может свидетельствовать об иммунном клиренсе. Продолжение терапии требует более частого контроля уровня АЛТ. При снижении дозы или временной отмене Пегасиса терапия может быть продолжена или возобновлена после нормализации активности АЛТ.

Применение при нарушениях функции почек

При терминальной стадии почечной недостаточности рекомендуется снижение дозы Пегасиса до 135 мкг у пациентов, получающих сеансы гемодиализа. Независимо от начальной дозы и степени тяжести почечной недостаточности таких пациентов необходимо тщательно наблюдать и снижать дозу в случае возникновения побочных реакций.

Особые указания

Лечение Пегасисом должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт проведения терапии интеферонами. У пациентов, получающих интерфероны, в т.ч. Пегасис, могут развиваться тяжелые психические побочные реакции.

У пациентов с психическими заболеваниями (в т.ч. в анамнезе) могут возникнуть депрессия, суицидальная настроенность и суицидальные попытки. Пациентов с депрессией в анамнезе врач должен наблюдать на предмет появления признаков депрессии. До начала лечения Пегасисом следует информировать пациентов о возможности развития депрессии, а пациенты должны немедленно сообщать врачу о любом признаке депрессии; в случае развития депрессии необходима консультация психиатра и решение вопроса о целесообразности отмены терапии. Анемия, вызванная приемом рибавирина, может усугубить течение сердечно-сосудистых заболеваний. Сердечно-сосудистые осложнения (артериальная гипертензия, суправентрикулярная тахикардия, застойная сердечная недостаточность, боль в грудной клетке и инфаркт миокарда) ассоциировались с терапией интерферонами, включая Пегасис и Пегасис/рибавирин.

Пациентам с сердечно-сосудистой патологией перед началом терапии рекомендуется делать ЭКГ. В случае ухудшения сердечно-сосудистого статуса терапию следует прервать или отменить. В случаях развития анафилактических реакций препарат отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию. Преходящая сыпь не требует отмены терапии.

При лечении альфа-интерферонами описано обострение или возникновение аутоиммунных заболеваний. Применению альфа-интерферонов сопутствовало обострение псориаза.

При псориазе Пегасис следует назначать с осторожностью, а при обострении заболевания рассмотреть вопрос об отмене препарата. Терапия альфа-интерферонами может сопровождаться развитием язвенного и геморрагичекого/ишемического колита в течение 12 недель с момента начала терапии. При появлении соответствующего симптомокомплекса (боли в животе, кровь в кале, лихорадка) препарат должен быть немедленно отменен. Восстановление обычно наступает через 1-3 недели после отмены препарата. При лечении Пегасисом и рибавирином в редких случаях отмечался панкреатит, иногда с летальным исходом. При развитии симптомов панкреатита терапию следует отменить.

При терапии Пегасисом или комбинацией Пегасис и рибавирин возможно возникновение побочных реакций со стороны органов дыхания.

При появлении персистирующих (стойких) инфильтратов неясного генеза с увеличением их размеров, нарушении функции дыхания терапию следует отменить. Всем пациентам перед назначением терапии необходимо провести офтальмологическое обследование для выявления патологии глазного дна. При появлении жалоб на ухудшение остроты зрения или сужение полей зрения терапию следует отменить и повторить обследование. Серьезные инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые), иногда с летальным исходом, описаны при приеме интерферонов альфа, включая Пегасис. Некоторые из них сопровождались развитием нейтропении.

При возникновении тяжелых инфекционных осложнений следует отменить терапию Пегасисом и назначить соответствующую терапию. Пегасис может вызывать или ухудшать течение гипо- и гипертиреоза.

При возникновении нарушения функции щитовидной железы или ухудшении течения имеющихся заболеваний щитовидной железы, не поддающихся адекватной коррекции, необходимо отменить препарат. Гипо- и гипергликемия, развитие сахарного диабета наблюдались у пациентов, получавших интерфероны альфа. При нарушении гликемического профиля или декомпенсации имеющегося сахарного диабета терапию Пегасисом или комбинацией Пегасиса и рибавирина не назначают, а вслучае развития во время лечения — отменяют. При развитии печеночной недостаточности Пегасис или Пегасис/рибавирин следует отменить.

При хронической HCV-инфекции, включая пациентов с вирусологическим ответом, во время терапии Пегасисом или Пегасисом/рибавирином, так же как и при терапии другими интерферонами, отмечалось увеличение уровня АЛТ по сравнению с исходным значением.

При прогрессирующем увеличении уровня АЛТ или с увеличением уровня билирубина несмотря на снижение дозы терапию следует отменить.

При хронической HBV-инфекции рекомендуется более частый контроль функции печени. В отличии от HCV, обострение заболевания встречается нередко и сопровождается как преходящим, так и значительным повышением уровня АЛТ. Внезапное повышение АЛТ при терапии Пегасисом у пациентов с HBV ассоциируется с легкими изменениями других лабораторных показателей без признаков декомпенсации функции печени.

В половине случаев внезапного резкого повышения уровня АЛТ, в 10 раз превышающего верхнюю границу нормы, доза Пегасиса была снижена или терапия была временно отменена до нормализации показателя, в то время как у второй половины пациентов терапию продолжали без изменений. Рекомендуется более часто контролировать функцию печени. У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС и выраженным циррозом, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию при комбинированной терапии альфа интерферонами с рибавирином, включая Пегасис, повышен риск развития фатальной печеночной недостаточности.

Во время терапии необходимо тщательно контролировать клинический статус и функцию печени. В случае развития декомпенсации (≥7 баллов по шкале Чайлд-Пью) терапию следует отменить. До начала лечения Пегасисом всем больным следует провести стандартные общие клинические и биохимические анализы крови. После начала терапии общий клинический анализ крови необходимо повторить через 2 и 4 недели, а биохимический — через 4 недели; периодически во время терапии лабораторные анализы следует проводить дополнительно.

Анемия (гемоглобин ≤10 г/дл) встречается у 13% пациентов, получавших Пегасис/рибавирин в дозе 1000 или 1200 мг в течение 48 недель; у 3% больных, получавших комбинированную терапию в течение 24 недель; у 7% и 14% пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, получавших моно- и комбинированную терапию, соответственно. Максимальное снижение гемоглобина возникает в течение 4 недель с момента назначения рибавирина. Лечение Пегасисом в дозе 180 мкг может сопровождаться небольшим постепенным снижением уровня гемоглобина и гематокрита, коррекция дозы в связи с анемией требуется менее, чем у 1% больных, в т.ч. с циррозом.

При лечении Пегасисом или Пегасисом/рибавирином возможно снижение как общего количества лейкоцитов, так и абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) со второй недели терапии. Прогрессирующее снижение АЧН через 4-8 недель терапии встречалось нечасто. Снижение абсолютного числа нейтрофилов менее 500 клеток/мкл отмечалось примерно у 4% пациентов. При снижении АЧН до уровня менее 750 клеток/мкл рекомендуется уменьшить дозу препарата.

У пациентов с АЧН менее 500 клеток/мкл препарат следует отменить до тех пор, пока АЧН не повысится до уровня более 1000 клеток/мкл. Нейтропения обратима после уменьшения дозы или отмены препарата. Хотя повышение температуры может быть обусловлено гриппоподобным синдромом, часто отмечающимся на фоне интерферонотерапии, необходимо исключать и другие причины лихорадки, особенно у больных с нейтропенией. Снижение числа тромбоцитов менее 50 000 клеток/мкл отмечалось примерно у 5% больных с гепатитом С; у 10% больных с гепатитом B и у 10% и 8% больных с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, получавших моно- и комбинированную терапию рибавирином, соответственно; чаще всего у пациентов с циррозом и исходным числом тромбоцитов около 75 000 клеток/мкл.

При снижении числа тромбоцитов менее 50 000 клеток/мкл рекомендуется уменьшить дозу препарата, менее 25 000 клеток/мкл — отменить препарат. Гематологические показатели, как правило, улучшаются после коррекции дозы и возвращаются к исходному уровню в пределах 4-8 недель после прекращения терапии.

При выраженной гипертриглицеридемии, прежде чем корректировать дозу, следует назначить диету или медикаментозную терапию, с учетом концентрации триглицеридов натощак. После отмены Пегасиса гипертриглицеридемия быстро исчезает.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

При возникновении головокружения, сонливости, спутанности сознания и слабости, следует отказаться от вождения автомобиля или работы с машинами и механизмами.

Передозировка

Симптомы: описаны случаи передозировки Пегасиса при введении препарата в течение 2 дней подряд (без соблюдения недельного интервала) и при ежедневном введении на протяжении одной недели (суммарная доза 1260 мкг в неделю). Каких-либо необычных, серьезных и влияющих на лечение нежелательных явлений не отмечено. В клинических исследованиях при раке почки и хроническом миелолейкозе препарат вводили в дозах до 540 мкг и 630 мкг в неделю.

Признаками токсичности, ограничивающими дальнейшее применение в этих дозах, были слабость, повышение активности печеночных ферментов, нейтропения и тромбоцитопения, которые могут возникнуть и при лечении обычными интерферонами. Лечение: специфический антидот отсутствует. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.

Лекарственное взаимодействие

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между пэгинтерфероном альфа-2а, рибавирином и ламивудином. Пегасис не влияет на распределение и клиренс рибавирина. Терапия Пегасисом 180 мкг/неделю в течение 4 недель не влияла на фармакокинетичесий профиль толбутамида (CYP2C9), мефенитоина (CYP2C19), дебризохина (CYP2D6) и дапсона (CYP3A4) у здоровых мужчин добровольцев. Пегинтерферон является умеренным ингибитором активности изофермента CYP1А2 . При одновременном применении Пегасиса с теофиллином выявлено увеличение AUC теофиллина примерно на 25%, поэтому при применении данной комбинации необходимо контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке и проводить соответствующую коррекцию дозы теофиллина. Терапия Пегасисом 180 мкг/неделю сопровождалась увеличением средних концентраций метаболитов метадона на 10-15%, клиническое значение этого взаимодействия не определено, рекомендуется тщательно контролировать симптомы интоксикации метадоном.

Не выявлено взаимодействия между рибавирином и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ламивудин, зидовудин, ставудин). Рибавирин увеличивает выведение диданозина и его активного метаболита (дидеоксиаденозин 5-трифосфат), что может приводить к развитию фатальной печеночной недостаточности, периферической невропатии, панкреатита, симптоматического лактацидоза. Не рекомендуется комбинация диданозина и рибавирина.

Фармацевтическое взаимодействие

Раствор Пегасиса фармацевтически несовместим с другими лекарственными средствами.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать. Транспортировку осуществляют при той же температуре. Срок годности — 3 года. Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.